Die Titelfigur, Dr. Gregory House, dargestellt durch den britischen Schauspieler Hugh Laurie, praktiziert als Arzt am (fiktiven) Princeton-Plainsboro Teaching Hospital. Er trägt nie Arztkleidung und benötigt seit eines schlecht behandelten Blutgerinsels in seinem Bein eine Gehhilfe. House hat sich auf die Diagnostik von seltenen Infektionskrankheiten spezialisiert. Seinen Patienten gegenüber verhält er sich respektlos und mürrisch; seiner Ansicht nach „lügen alle Patienten“, so dass er es vermeidet, überhaupt mit den Erkrankten zu sprechen. Er ist der Leiter eines speziell für ihn, handverlesenen 3er Teams. Seine Vorgesetzte zwingt ihn jedoch häufig dazu seinen Pflichten nachzugehen, doch dann versucht er sich mit allen Mitteln dem zu entziehen. Zum Beispiel stellt er sich vor das gefüllte Wartezimmer und klärt seine Patienten darüber auf, wer er ist und dass er wahrscheinlich der einzige Arzt in diesem Krankenhaus sei, der nicht freiwillig dort arbeite. In Sprechstunden kommt es dann schon einmal vor, dass er den Patienten einfach sitzen lässt und nebenbei GameBoy spielt.

Seinen schlechten Umgangsformen stehen allerdings außergewöhnliche medizinische Fähigkeiten gegenüber.

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